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La primera temporada consta de 22 episodios. Lincoln Burrows es acusado de ser el autor de un crimen que él dice no haber cometido. Michael Scofield, el hermano de Lincoln, está convencido de la inocencia de su hermano y elabora un plan de escape de la prisión. Después de haber planeado la fuga, Michael roba un banco a mano armada para que lo encarcelen en Fox River. Dentro de la cárcel debe llevar a cabo su plan, pero debe superar obstáculos, sobrevivir en prisión y aliarse con otros presos para poder escapar con su hermano de la prisión antes de su fecha de ejecución.